乳鐵蛋白嬰幼兒健康效應(yīng)專家共識(shí)

中國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)婦幼營(yíng)養(yǎng)分會(huì)

臨床兒科雜志第36卷第11期

乳鐵蛋白（Lactoferrin, LF）是轉(zhuǎn)鐵蛋白家族中的一種鐵結(jié)合糖蛋白，存在于人體的乳汁和各種分泌液 中，以母乳中的含量最高。人LF和牛LF氨基酸序列 具有69%的同源性，因此二者具有相似的生物活性。 LF具有抗微生物、促進(jìn)腸道發(fā)育、促進(jìn)鐵吸收、免疫 調(diào)節(jié)等功能。中國(guó)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)婦幼營(yíng)養(yǎng)分會(huì)按照循證醫(yī) 學(xué)原則，選擇當(dāng)前最佳證據(jù)，經(jīng)反復(fù)討論修改，最終形 成LF嬰幼兒健康效應(yīng)專家共識(shí)。證據(jù)等級(jí)采用牛津 循證醫(yī)學(xué)中心分級(jí)系統(tǒng).

（乳鐵分子結(jié)構(gòu)）

 1.LF與嬰幼兒、兒童、孕婦健康效應(yīng)的研究證據(jù)

鑒于目前有關(guān)LF人群健康效應(yīng)的研究文獻(xiàn)采用 的干預(yù)物均是牛乳來(lái)源的LF,本共識(shí)中列出的證據(jù)采 用的干預(yù)物質(zhì)均為牛LF （Bovine Lactoferrin, BLF）。

1.1        LF降低嬰幼兒、兒童腹瀉發(fā)病率的研究證據(jù)

Ochoa等在秘魯開(kāi)展了一項(xiàng)針對(duì)555名12 ~ 18 月齡健康嬰幼兒的雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，評(píng)估LF對(duì)嬰 幼兒腹瀉的影響。試驗(yàn)組277例，每天添加兩次BLF, 每次0.5g ；安慰劑組（安慰劑為麥芽糖糊精）278例， 觀察6個(gè)月。 結(jié)果發(fā)現(xiàn), 試驗(yàn)組和安慰劑組腹瀉發(fā)病 率分別為6.6%和7.0%, 腹瀉持續(xù)時(shí)間分別為4.76 天 和5.34天,中重度脫水發(fā)生率分別為1.0% 和2.6%, 試驗(yàn)組均顯著低于安慰劑組（證據(jù)級(jí)別lb）。

Chen等在中國(guó)開(kāi)展的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，將260 名僅進(jìn)行過(guò)母乳喂養(yǎng)且已斷奶的4?6月齡嬰兒, 隨機(jī) 分到LF強(qiáng)化配方奶組和對(duì)照組，每組130例，分別給 予BLF含量為38 mg/100 g的強(qiáng)化配方奶和不含BLF 的配方奶，兩組配方奶中鐵含量均為4 mg/100 g,干 預(yù)3 個(gè)月， 同時(shí)設(shè)置僅進(jìn)行母乳喂養(yǎng)的母乳喂養(yǎng)組 （n=130）。結(jié)果顯示，LF強(qiáng)化配方奶組和母乳喂養(yǎng)組 嬰兒嘔吐、惡心、疝氣以及腹瀉相關(guān)疾病發(fā)生率顯著 低于對(duì)照組（P＜0.05證據(jù)級(jí)別lb）。

日本學(xué)者Egashira等對(duì)234名5歲以下、對(duì)牛 奶不過(guò)敏的健康嬰幼兒的非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也獲得類 似結(jié)果，每日添加lOOmgBLF可降低總的腹瀉和嘔吐 的發(fā)病率， 縮短腹瀉和嘔吐的持續(xù)時(shí)間， 但對(duì)輪狀病 毒引起的腹瀉沒(méi)有影響，提示LF對(duì)腹瀉發(fā)生具有預(yù) 防效應(yīng)（證據(jù)級(jí)別2b）。但上述幾項(xiàng)研究所用LF劑量 差異較大。

1.2        LF降低新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的研究證據(jù)

Manzoni等2014年開(kāi)展了包括意大利和新西 蘭的13個(gè)新生兒重癥監(jiān)護(hù)室的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)， 觀察補(bǔ)充LF對(duì)新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的健康效應(yīng)。 743名極低出生體重兒被隨機(jī)分為3組，BLF組（口 服BLF 100 mg/d, 247例）、BLF聯(lián)合鼠李糖乳桿菌組 238例） 和安慰劑組（258例），觀察至出生后30天， 出生體質(zhì)量＜ l000g的則口服至出生后45天。結(jié)果發(fā) 現(xiàn),BLF組壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)病率為2.0%, BLF聯(lián) 合鼠李糖乳桿菌組為0.0%， 均顯著低于安慰劑組的 5.4%。 兩個(gè)試驗(yàn)組新生兒總死亡率和壞死性小腸結(jié) 腸炎的死亡率也顯著低于安慰劑組（證據(jù)級(jí)別lb）。

在意大利開(kāi)展的一項(xiàng)包括472名極低出生體質(zhì)量 兒的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也得出相似的結(jié)論, 每日給予 100 mg的BLF可降低極低出生體質(zhì)量?jī)簤乃佬孕∧c 結(jié)腸炎的發(fā)病率和死亡率（證據(jù)級(jí)別lb）。

Akin等在土耳其開(kāi)展的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì) 照研究，共納入47例出生體質(zhì)量＜1500 g和/或出生 胎齡＜32周的新生兒。干預(yù)組（22例）予BLF200 mg/d, 對(duì)照組（25例） 予生理鹽水2 mL。 從新生兒喂養(yǎng)量達(dá) 到20 mL/ （kg-d）開(kāi)始，BLF或生理鹽水溶于母乳、配 方中, 干預(yù)至出院或死亡。 結(jié)果顯示, 干預(yù)組未發(fā)生壞 死性小腸結(jié)腸炎，對(duì)照組發(fā)生5例小腸結(jié)腸炎（2例III 期，3例II期）。干預(yù)期間未發(fā)生與BLF相關(guān)的不良事 件（證據(jù)級(jí)別lb）。

1.3        LF提高兒童幽門螺桿菌根除率的研究證據(jù)

2014年, 王艷麗等對(duì)3~15歲兒童進(jìn)行隨機(jī)對(duì) 照試驗(yàn)，觀察LF聯(lián)合幽門螺桿菌標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法對(duì)幽 門螺桿菌感染根除率的影響及其不良反應(yīng)。 試驗(yàn)組患 兒（n=45）接受標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法同時(shí)給予BLF膠囊（每 粒膠囊含BLF25 mg）,每次2粒,早晚各1次；對(duì)照組 患兒（n=45）接受標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法治療。結(jié)果顯示，試 驗(yàn)組患兒幽門螺桿菌根除率為91 . 11%, 高于對(duì)照組 73.33%）；試驗(yàn)組不良反應(yīng)率（4.44%） 低于對(duì)照組 （20.00%）,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）o 提示LF 能提高標(biāo)準(zhǔn)藥物治療方法的幽門螺桿菌根除率, 減少 不良反應(yīng)的發(fā)生（證據(jù)級(jí)別lb）。

1.4        LF降低嬰幼兒、兒童呼吸道疾病的研究證據(jù)

King等在美國(guó)開(kāi)展的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，將 52名 34周胎齡~生后4周、 健康的配方奶粉喂養(yǎng)兒 隨機(jī)分到試驗(yàn)組和對(duì)照組, 每組各26例, 分別攝入含 850 mg/L和含102 mg/LBLF的配方奶粉,觀察1年。結(jié) 果發(fā)現(xiàn), 試驗(yàn)組和對(duì)照組下呼吸道感染的發(fā)作頻率分 別為0.15次/年和0.50次/年, 試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照 組（P＜0.05）（證據(jù)級(jí)別lb）。上文中提到的Chen等［11］ 在中國(guó)開(kāi)展的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也顯示，LF強(qiáng)化配方奶組 和母乳喂養(yǎng)組嬰兒呼吸道相關(guān)疾病、 流鼻涕、 咳嗽、 喘 息癥狀發(fā)生率顯著低于不含BLF的配方奶的對(duì)照組 （P＜0.05,證據(jù)級(jí)別lb）。

中國(guó)江蘇的一項(xiàng)包括98例年齡在11個(gè)月~13歲 的反復(fù)呼吸道感染患兒的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)也獲得類似 的結(jié)果,在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予50 -100mg/d的 LF膠囊治療，可提高患兒治療的總有效率（證據(jù)級(jí)別 lb）。

1.5        LF降低新生兒敗血癥的研究證據(jù)

Manzoni等［14］在意大利11個(gè)3級(jí)新生兒重癥監(jiān) 護(hù)病房進(jìn)行多中心雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),探討BLF對(duì)極 低出生體質(zhì)量?jī)簲⊙Y發(fā)病率的影響。 472例極低出 生體質(zhì)量?jī)弘S機(jī)分為3組：口服100mg/d BLF組153 例、BLF聯(lián)合6 x 109CFU/d鼠李糖乳桿菌組151例和 安慰劑組168例，出生體質(zhì)量＜ l500g的口服至生后 30天,出生體重＜l000g的口服至生后45天。結(jié)果發(fā) 現(xiàn)，BLF組和BLF聯(lián)合鼠李糖乳桿菌組晚發(fā)型敗血癥 的發(fā)病率分別為5.9%和4.6%, 均顯著低于安慰劑組 的17.3% （PV0.001）, 2個(gè)試驗(yàn)組與安慰劑組相比,其 晚發(fā)型敗血癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分別降低66% （相對(duì)危險(xiǎn)度為 0.34,95% CI 為 0.17?0.70）和 73% （相對(duì)危險(xiǎn)度為 0.27, 95% CI為0.12~0.60）,對(duì)出生體質(zhì)量＜l000g的新生 兒效果更顯著。BLF組和BLF聯(lián)合鼠李糖乳桿菌組的 新生兒敗血癥病死率分別為0%和0.7%, 均顯著低于 安慰劑組的4.8%（證據(jù)級(jí)別lb）。

Kaur等在印度進(jìn)行的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，評(píng) 估BLF對(duì)低出生體質(zhì)量新生兒（出生體質(zhì)量＜ 2000 g） 遲發(fā)型敗血癥首次發(fā)病的預(yù)防作用。 新生兒隨機(jī)分到 LF組和對(duì)照組,LF組63例，在第1-28天齡內(nèi)口服LF （100 mg BLF+100 mg葡萄糖）,對(duì)照組67例，給予安慰

劑（100 mg葡萄糖）。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)血培養(yǎng)證實(shí)的首 發(fā)遲發(fā)型敗血癥發(fā)生率LF組低于對(duì)照組（3.2% vs. 13.4%, P=0.036）。LF組無(wú)敗血癥相關(guān)死亡,對(duì)照組 敗血癥相關(guān)病死率為7.5%（P=0.027）。另外，LF組 與對(duì)照組相比， 腦膜炎、血小板減少癥、凝血異常、喂 養(yǎng)不耐受等發(fā)生率均顯著減少（證據(jù)級(jí)別lb）。

Ochoa等在秘魯開(kāi)展的包括190名體質(zhì)量 <2500g新生兒的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，其中 80例（42.1%） 出生體質(zhì)量<1500 g。 干預(yù)組（95例） 給予口服BLF200 mg/（kg?d）,每天3次，對(duì)照組給予 麥芽糊精， 從嬰兒能經(jīng)腸道喂養(yǎng)開(kāi)始， 持續(xù)至28天。 結(jié)果顯示， 累計(jì)的敗血癥發(fā)生率， 干預(yù)組低于對(duì)照組 （12.6% vs. 22.1%）；在極低出生體質(zhì)量?jī)?span style="box-sizing: inherit; max-width: 100%; font-family: "Times New Roman", "serif";">（<1500 g）中， 敗血癥發(fā)生率干預(yù)組低于對(duì)照組（20.0% vs. 37.5%）。 干預(yù)期間， 只發(fā)生3次與干預(yù)相關(guān)的嘔吐， 99.7%的觀 察期內(nèi)沒(méi)有過(guò)敏或不耐受表現(xiàn)（證據(jù)級(jí)別lb）。

Akin等在土耳其開(kāi)展的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì) 照研究，納入47例出生體質(zhì)量<1500 g和/或出生胎 齡<32周的新生兒。干預(yù)組（n=22）給予BLF200 mg/ d，對(duì)照組（n=25）給予生理鹽水2 mL。從新生兒喂養(yǎng) 量達(dá)到20 mL/（kg-d）開(kāi)始,BLF或生理鹽水溶于母乳、 配方中， 干預(yù)至出院或死亡。 結(jié)果顯示， 干預(yù)組中4例 發(fā)生4次醫(yī)源性敗血癥， 對(duì)照組中8例發(fā)生14次醫(yī)源 性敗血癥， 每千天患病日醫(yī)源性敗血癥發(fā)生數(shù)干預(yù)組 和對(duì)照組分別為4.4/1000和17.3/1000， 差異有統(tǒng)計(jì) 學(xué)意義（P=0.007,證據(jù)級(jí)別lb）。

1.6        LF改善嬰幼兒貧血、促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育的研究證據(jù)

King等對(duì)52名34周胎齡?生后4周嬰兒的隨 機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),攝入含850mg/L LF的強(qiáng)化配方奶粉 嬰兒的紅細(xì)胞壓積（37.1%）顯著高于攝入含102mg/ L LF的強(qiáng)化配方奶粉組的嬰兒（35.4%,P<0.05）,在 前6個(gè)月的試驗(yàn)期中，攝入含850 mg/L LF的強(qiáng)化配方 奶粉組與攝入含102 mg/L LF的強(qiáng)化配方奶粉組相比， 嬰兒增重的趨勢(shì)更為顯著（證據(jù)級(jí)別lb）。

Ke 等在中國(guó)四川對(duì)213名 4-6月齡的健康足 月兒的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，同時(shí)給予添加38mg/100g BLF和4 mg/100g鐵元素配方奶的嬰兒的體質(zhì)量、 年齡體質(zhì)量Z評(píng)分、身高體質(zhì)量Z評(píng)分、血清鐵、血 清轉(zhuǎn)鐵蛋白受體和體內(nèi)總鐵含量均顯著高于僅給予 4mg/100g鐵元素配方奶的嬰兒（證據(jù)級(jí)別lb）。

陳冠儀等進(jìn)行的干預(yù)試驗(yàn)， 按照自愿的原則將 新生兒分為母乳喂養(yǎng)組（n=32）和配方奶喂養(yǎng)組，配 方奶喂養(yǎng)組再隨機(jī)分為含LF配方奶組（38 mg/100 g, n=32）和不含LF配方奶組（n=32）,從剛出生喂養(yǎng)至6 月齡大，并隨訪至6月齡。結(jié)果顯示，6月齡時(shí)，LF配 方奶喂養(yǎng)組嬰兒的頭圍、 體質(zhì)量與母乳喂養(yǎng)組接近， 但高于不含LF配方奶組（P<0.05）,三組嬰兒身長(zhǎng)比 較無(wú)差異。LF配方奶喂養(yǎng)組血紅蛋白濃度與不含LF 配方奶喂養(yǎng)組無(wú)差異（P>0.05）,但高于母乳喂養(yǎng)組 （P<0.05）； LF配方奶組紅細(xì)胞壓積、紅細(xì)胞平均體積 以及網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)均顯著高于不含LF配方奶組和 母乳喂養(yǎng)組（P<0.05）；兩組嬰兒丹佛發(fā)育篩查測(cè)試 評(píng)估無(wú)差異（證據(jù)級(jí)別2b）。

Hernell等將59名2周?6月齡的健康足月兒， 按其父母意愿分到母乳喂養(yǎng)組（n= 16例）和配方奶粉 組，其中配方奶粉組隨機(jī)分為強(qiáng)化硫酸亞鐵1組（n=12 例，添加1.6mg Fe/L）、強(qiáng)化硫酸亞鐵2組（n= 11例， 添加4mg Fe /L）、硫酸亞鐵+LF組（n=10例，添加1.8mg Fe/L,其中1.3mg的鐵來(lái)自結(jié)合鐵的BLF）和硫酸亞 鐵+核苷酸組（n=10例，添加2.2mg/L鐵和40mg/L核 苷酸） 。分別于嬰兒1、 4和6月齡時(shí)測(cè)量其身高、 體質(zhì) 量、 血紅蛋白、 血清鐵和總鐵含量。 結(jié)果顯示， 與母乳 喂養(yǎng)組相比，硫酸亞鐵+LF組嬰兒身長(zhǎng)、體質(zhì)量和營(yíng) 養(yǎng)狀況無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但硫酸亞鐵+LF組嬰兒在4月 齡和6月齡時(shí)的身長(zhǎng)顯著高于硫酸亞鐵+核苷酸組的 嬰兒（P<0.05）；硫酸亞鐵+LF組嬰兒的體質(zhì)量在6月 齡時(shí)亦顯著高于硫酸亞鐵+核苷酸組； 但在嬰幼兒鐵 營(yíng)養(yǎng)方面， 如血紅蛋白、 血清鐵和總鐵含量上， 各組間 無(wú)顯著差異（證據(jù)級(jí)別2b）。

劉瑛等對(duì)非母乳喂養(yǎng)晚期早產(chǎn)兒（出生胎齡 34~36周）進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究LF對(duì)晚期早產(chǎn)兒 貧血及神經(jīng)行為發(fā)育的影響。 從研究對(duì)象1 月齡起， 鐵劑治療組（n=60）給予硫酸亞鐵口服液［2~4 mg/ （kg- d）］, LF組（n=60）給予口服LF膠囊（25 mg/d）,干 預(yù)并隨訪到6月齡。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)， 兩組出生時(shí)及6月齡時(shí) 的身長(zhǎng)、 體質(zhì)量、 頭圍無(wú)顯著差異； 兩組干預(yù)前及干預(yù) 后的血紅蛋白、 紅細(xì)胞壓積、 網(wǎng)織紅細(xì)胞、 血清鐵蛋白 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組6月齡時(shí)Gesell 評(píng)估各能區(qū)發(fā)育商無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）,表明LF 對(duì)預(yù)防晚期早產(chǎn)兒貧血與鐵劑補(bǔ)充有類似效果（證據(jù) 級(jí)別 lb）。

2. LF發(fā)揮其健康效應(yīng)的生物學(xué)機(jī)制

LF通過(guò)抗微生物、促進(jìn)腸道發(fā)育、促進(jìn)鐵吸收、 免疫調(diào)節(jié)等來(lái)發(fā)揮其健康效應(yīng)。

LF具有結(jié)合鐵離子的能力，在病原體周圍形成 一個(gè)缺鐵的環(huán)境， 減少微生物對(duì)鐵這種必需元素的吸 收，從而抑制微生物的生長(zhǎng)。體外和動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)， LF對(duì)多種革蘭陽(yáng)性和革蘭陰性致病菌呈現(xiàn)抑菌活性, 并具有抑制諾瓦克病毒復(fù)制和抑制念珠菌增殖的功能。

LF具有促進(jìn)腸道發(fā)育的功能。體外研究發(fā)現(xiàn)，不 同濃度LF處理的腸上皮細(xì)胞計(jì)數(shù)均顯著增加。用 LF喂養(yǎng)新生小豬后,小豬十二指腸中腦源性神經(jīng)營(yíng) 養(yǎng)因子和泛素羧基末端水解酶的mRNA表達(dá)水平均 顯著增加， 空腸腺窩大小、寬度和深度， 十二指腸絨 毛面積、長(zhǎng)度和寬度均增加， 生長(zhǎng)速度加快。此外， LF能促進(jìn)胃腸道中的有益菌如雙歧桿菌、乳酸菌的增 殖， 同時(shí)保護(hù)腸道不被有害細(xì)菌損傷， 改善腸道微生 物菌群， 維持腸道菌群的平衡[30]。

LF能通過(guò)腸細(xì)胞表面的LF受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用 促進(jìn)鐵吸收，攝入鐵飽和LF能顯著增加體內(nèi)紅細(xì)胞 密度和血紅蛋白濃度。

3.小結(jié)

LF是母乳中重要的活性蛋白。現(xiàn)有的人群研究 結(jié)果顯示，LF可預(yù)防和輔助治療嬰幼兒腹瀉、新生兒 壞死性小腸結(jié)腸炎、呼吸道疾病、新生兒敗血癥，對(duì)改 善嬰幼兒貧血和促進(jìn)其生長(zhǎng)發(fā)育也有一定的作用。但 共識(shí)中提到的各項(xiàng)研究所用的LF的劑量不同，且相 差較大,給予方式也有不同,有些是口服LF,有些是 通過(guò)乳制品獲得。因此，對(duì)于LF的臨床應(yīng)用，臨床醫(yī) 生需結(jié)合嬰幼兒的臨床癥狀和體征等實(shí)際情況, 給予 正確使用。

(起草專家：蘇宜香汪之頊張彩霞賴建強(qiáng)盛曉陽(yáng) 曾果楊年紅衣明紀(jì)

評(píng)審專家：邵 潔 陳平洋 滕 越 胡 燕 李光輝 李 燕 毛麗梅 童笑梅 徐秀 徐軼群 張 琚 秘書(shū) ：丁 葉)